Enola Holmes adalah sebuah kisah petualangan misteri yang memperkenalkan kompetisi paling sengit antara detektif terhebat di dunia dengan saudara perempuannya yang masih remaja. Film ini berlatar belakang di Inggris pada tahun 1884 - ketika dunia sedang berada di ambang perubahan besar. Seorang gadis yang baru berulang tahun ke-16 bernama Enola Holmes (Millie Bobby Brown) mendapati bahwa ibunya (Helena Bonham Carter) telah menghilang secara misterius. Sang ibu meninggalkan berbagai hadiah yang aneh, namun tidak memberikan petunjuk apapun mengenai ke mana dan mengapa ia pergi. Sebelumnya Enola menikmati masa kecil yang penuh keceriaan, kini ia harus berada di bawah asuhan kedua kakaknya, Sherlock (Henry Cavill) dan Mycroft (Sam Claflin), yang tidak terlalu senang dengan keberadaannya dan bertekad mengirimkan Enola ke sebuah sekolah yang mendidik para wanita muda. Menolak mengikuti keinginan mereka, Enola pun melarikan diri untuk mencari ibunya di London. Di tengah perjalanannya, Enola mendadak terlibat dalam sebuah misteri yang berkaitan dengan seorang bangsawan muda (Louis Partridge) yang juga sedang melarikan diri. Tanpa Enola sadari, insting detektifnya langsung bekerja dengan luar biasa ketika ia mencoba mengungkap sebuah konspirasi yang mengancam sejarah, bahkan mengalahkan kakak lakinya yang merupakan seorang detektif ternama, Sherlock.
